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慢性复发性多灶性骨髓炎的诊断和治疗进展

文章出处: 作者: 人气: 发表时间:2019-10-23 09:20:52

作者:湖北省荆门市第一人民医院骨科   何启艇

慢性非细菌性骨髓炎(CNO)是一种自发性炎症性骨髓炎,其最严重的临床表现形式是慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO),CNO是一种慢性自发性炎症性骨髓炎,主要好发于儿童和青少年。在缺乏高滴度自身抗体及自发反应的淋巴细胞保护的情况下,先天免疫系统被激活,最终导致自发炎症性疾病的发生。一些单基因遗传的自发性炎性反应疾病包括早发性非感染性骨髓炎,即Majeed综合征、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、化脓性关节炎、化脓性皮肤坏疽及痤疮综合征(PAPA)。虽然以上疾病与散发性CNO具有相同的临床和病理生理特征,但本文仅对单基因自身炎症性骨疾病进行简要讨论,主要研究CNO。散发性CNO具有复杂的临床表现,从轻微、有时间限制的单一骨髓炎症到严重的慢性活动性或复发性多灶性骨髓炎症。最严重的临床表现是慢性复发性多灶性骨髓炎,所有地域及所有种族的人都可能受到影响。虽然在西方国家,尤其是中欧和北欧发病率最高,但由于没有全球流行病学研究作为支持,目前尚不清楚。CNO患者具有遗传易感性是从CNO患者的家族群研究中所发现的,其他的炎症条件也参与其中,包括炎症性肠病、痤疮、强直性脊柱炎和牛皮癣。在成人中,散发性CNO患者通常被诊断为SAPHO,即具有滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥大、骨髓炎等复杂症状的疾病。本文将从CNO的临床表现、诊断和治疗等方面进行综述。


临床表现及流行病学


CNO的临床表现和严重程度在不同患者之间存在显著差异,包括无症状或有轻微症状的单一病灶的骨髓炎,慢性复发性多灶性骨髓炎,常累及长骨干骺端、骨盆、脊柱或肩胛骨、锁骨。骨髓炎的临床症状包括局部皮肤发红(少见)、发热、肿胀和疼痛。其他症状可能由骨骼以外的炎症引起,包括周围神经、血管、皮肤、肠道炎症或滑膜炎。部分CNO患者出现部分器官受累,包括牛皮癣、掌跖脓疱病(8%)、炎症性肠病(10%)、重度痤疮(10%)。部分CNO患者出现骶髂关节炎,部分患者可能从儿童时期CNO进展到晚期脊柱关节病变。与儿童相比,成人的皮肤炎症更为常见。如上所述,痤疮和掌跖脓疱症经常发生在有滑膜炎、骨质增生和骨髓炎的情况下,被称为SAPHO综合征。CNO/CRMO的流行病学数据很少。CNO主要影响儿童和青少年,但通常可以发生在所有年龄段,该病的发病高峰期在7~12岁之间。慢性非细菌性骨髓炎是中欧最常见的自发性炎症性骨髓炎之一。根据一些文献报道,CNO几乎和感染性骨髓炎一样常见。然而,CNO可能因为临床症状轻微和不典型容易被误诊。


诊断方法


目前CNO/CRMO的诊断标准尚未达成共识,仍然采用排除性诊断。临床症状包括疼痛、局部肿胀、少见的皮肤发红和发热、病灶之外的皮肤表现(包括掌跖脓疱病、牛皮癣和痤疮)、有时轻度体温升高以及病理性骨折(通常是椎体骨折)。30%的患者有非感染性关节炎,常规的炎症指标(白细胞、白细胞总数;C-反应蛋白;ESR)通常正常或轻度升高。影像学对于CNO/CRMO的诊断和排除性鉴别诊断非常重要。炎症性骨损害在平片上表现为溶骨性或成骨性改变,但在早期可能正常。在疾病早期,MRI检查是高度敏感的,它们甚至可以在骨侵蚀和硬化形成之前就检测到骨髓

水肿,并可帮助评估周围软组织的炎症反应。T1加权和T2加权脂肪饱和序列用于鉴别炎症性骨损害和骨膜感染。


在诊断时,应采用磁共振进行全身成像,以识别临床无症状的病变,尤其是脊柱相关病灶。MRI对于评估疾病是否处于活动期,以及识别和监测疾病相关后遗症(包括骨折、炎症和周围结构组织损伤)也至关重要。对于无法鉴别诊断的病例,骨组织活检通常可以排除慢性感染、恶性肿瘤或其他系统疾病。重要的鉴别诊断包括恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤、原发性和继发性骨肿瘤)、感染(细菌性骨髓炎、结核病等)、免疫缺陷、朗格汉斯细胞增多症、和其他自身炎症性疾病(如Majeed综合征、DIRA或PA-PA)。在2岁之前发病是非常罕见的,容易误诊,应提高警惕,详细检查,排除其他疾病可能。


用于CRMO诊断和监测的生物标志物


目前,广泛认可的用于CRMO诊断和监测的生物标志物还不存在。生物标志物包括单核细胞源性趋化因子、趋化蛋白(MCP-)1和巨噬细胞炎性蛋白(MIP-)1b、促炎细胞因子白细胞介素(IL)-6和IL-12、肥大细胞源性趋化因子、嗜酸细胞活化趋化因子、可溶性IL-2受体和IL-1受体拮抗剂。血清中炎性细胞因子IL-6和IL-12、趋化因子MCP-1、MIP-1b趋化因子和嗜酸细胞活化趋化因子水平升高,可溶性IL-2受体在CRMO患者和健康人群对照组中有显著差异。然而,这些研究中所提出的生物标志物不能区分CRMO和抗核抗体(ANA)阳性、HLA-B27阴性特发性关节炎的青少年患者,这可能是由于这两种疾病的病理生理学相似或目前测试参数不完整所导致的。


除血清生物标志物外,免疫细胞所表达的细胞因子和趋化因子也可用于CNO/CRMO的诊断。从CRMO患者和对照组体外分离的外周血单核细胞中提取细胞因子和趋化因子,研究发现CRMO患者的单核细胞在Toll样受体4(TLR)在脂多糖刺激应答下不能表达粒细胞单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、抗炎因子IL-10和IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)。相反,CRMO患者单核细胞在静止期表达大量的促炎细胞因子(IL-1β、IL-6、TNFα)和趋化因子(IL-8,干扰素-诱导蛋白10:IP-10,MCP-1,MIG,MIP-1a,MIP-1b)。


这些有望作为诊断CNO/CRMO的疾病生物标志物。最后,原位基因表达谱也可作为疾病生物标志物。来自CRMO、组织细胞增生症(LHC)、细菌性骨髓炎(BOM)患者和健康对照组的骨组织活检的初步研究取得了令人满意的结果。与其他疾病(LHC和BOM)相比,CRMO患者骨组织中的IL-10表达减少。与LHC患者或健康对照组相比,在CRMO患者样本中,NOD样受体3和促炎细胞因子IL-1β表达有增加的趋势。然而,BOM患者和CRMO患者比较,表现出更激烈的炎性反应和更高的IL-1β表达水平。


治疗和监测


CNO/CRMO患者的治疗主要基于专家共识和对相对较小数量病例的研究。通常包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、皮质类固醇类、抗风湿病药物(DMARDs),如甲氨蝶呤或磺胺嘧啶等、抗肿瘤坏死因子或双磷酸盐类。几项回顾性分析和一项前瞻性研究表明,NSAIDs在治疗的前1~2年内对大部分患者有效。然而,最近文献报道显示超过50%的患者在2年后症状复发。糖皮质激素类似乎能迅速有效地控制炎症活动,但很少达到长期有效缓解。尽管只有少数患者报告使用帕米膦酸盐或抗肿瘤坏死因子药物治疗,但据报道,在相当数量的CNO/CRMO患者中,使用帕米膦酸盐或抗肿瘤坏死因子药物治疗后非常有效,很大一部分患者症状可以得到长期缓解。然而,所有数据报告都受到回顾性研究和相对较少患者数量的限制。目前缺乏确定最佳药物和治疗耐受性的大型前瞻性临床试验。北美儿童关节炎风湿病研究联盟(CARRA)和德国儿童风湿病研究协会(GKJR)正在进行协商一致的治疗方案,并研究和比较目前使用的治疗药物和治疗方案对疾病的反应。除了目前的治疗方案,分子阻断剂在CNO/CRMO治疗中可能是有效的。由于IL-1β参与


CNOCRMO的病理生理学过程,重组IL-1受体阻滞剂或抗IL-1抗体治疗可能会被应用。此外,IL-1阻断剂在家族性单基因自身炎症性疾病合并CNO(即Majeed综合征和DIRA)的患者的治疗过程中证明是有效的。然而,很少有抗IL-1抗体治疗的病例被报道,并且表现出不同结果的混合反应,可能导致不良反应的原因包括低组织浓度、CNO/CRMO的病理生理异质性等。


RANKL阻滞剂和重组RANKL配体抑制剂可能减弱CNO/CRMO患者破骨细胞的活动和炎症性骨质丢失,在CNO/CRMO的治疗方面具有很大潜力。然而,目前还没有关于这些治疗方案在CNO/CRMO患者中成功应用的报道。监测疾病活动是关注CNO/CRMO患者的重要过程,因为有相当一部分患者可能疼痛加重,病变程度加重。因此,临床评分包括疼痛评分、常规炎症参数和影像学结果评分(PedCNO评分)。然而,到目前为止,评分还不能全面评估疾病的严重程度,而且耗费时间及高昂的检查费(如MRI)。因此,迫切需要一种容易获取而且廉价的可用于评估疾病活动的生物标志物。我们最近报道了一组生物标志物(IL-12,MCP-1,Sil-2R),它们可能作为NSAIDS治疗后反应的标志物。虽然作为PedCNO评分的参数,但与报道的血清生物标志物相比,ESR和CRP与PedCNO评分的相关性较低。相关研究报道IL-12、MCP-1和Sil-2R可作为CNO/CRMO疾病活动性监测的生物标志物。


结论


慢性非细菌性骨髓炎最严重的形式是慢性复发性多灶性骨髓炎,是一种炎症性紊乱性骨疾病,可导致骨骼和其他组织的损伤。由于缺乏广泛接受的达成共识的诊断标准和疾病生物标志物,CNO/CRMO的诊断目前仍然是排除性诊断。CNO/CRMO的分子病理生理学尚不完全清楚,然而,先天免疫细胞的细胞因子表达失调可能是CNO炎症的主要原因。治疗主要是基于小数量的、回顾性病例研究和专家意见,目前缺乏前瞻性研究的支持。现阶段,最佳治疗方案正在研究中,将发表关于治疗反应和结果的可靠性数据。最近研究对CNO/CRMO的几个基因和分子结构改变的鉴别,有望确定CNO/CRMO的病理生理学原因和靶向治疗。


来源:实用骨科杂志2019年9月第25卷第9期

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