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促进和加强肩袖腱骨界面愈合的技术进展

文章出处: 作者: 人气: 发表时间:2019-06-12 09:10:17

来源:中国矫形外科杂志2019年5月第27卷第10期

 

早期的研究表明,尽管肩袖修补术后绝大多数患者的肩关节功能可以得到恢复,疼痛可以得到有效缓解,但是腱骨愈合情况却不尽人意。在肩袖损伤的患者中,由于肩袖撕裂的损伤程度不同,患者基础情况不一,术后发生再次撕裂的差异很大。肩袖在损伤后与骨的连接部位愈合过程较缓慢,早期形成的瘢痕组织强度较低,需要较长的时间才能趋于相对稳定,这一直是一个未能得到很好解决的矛盾。


正常的腱骨结合部位由四部分组织构成:肌腱组织、未钙化的纤维软骨、钙化的纤维软骨和骨组织。当受伤时,肩袖组织将经历一个炎症、修复、组织重塑的过程。尽管利用外科内固定技术能将受损的肌腱重新固定于肱骨上,但是肩袖残端与肱骨面的恢复能力是非常有限的,无法自发再次生成受伤之前正常的组织结构。传统术后所形成的瘢痕连接与正常的纤维软骨性的骨肌腱结合部(BTJ)相比,其强度明显较低。尽管这种瘢痕能够重塑形成纤维软骨性的结构,但是这个过程往往长达半年至1年的时间。为了能使术后腱骨愈合更加牢固和迅速,需要寻找和应用新的方法,提供一个较理想的条件,提高肩袖愈合部位周围组织细胞的活性,重建组织的生物力学功能。在这方面,目前研究和应用较多的是利用间充质干细胞(MSCs)、富血小板血浆(PRP)和移植物促进肩袖腱骨愈合。


间充质干细胞


干细胞具有一定的分化潜力,在一定的条件刺激下能够向多种细胞分化。在促进腱骨愈合方面目前应用较多的间充质干细胞,其中包括骨髓间充质干细胞(BMSCs)、脂肪来源间充质干细胞(ADSCs)和肌腱来源间充质干细胞(TD⁃SCs)。骨髓被认为是一种非常方便和高效的间充质干细胞来源,分离和提取技术相对较成熟,因此BM⁃SCs被认为是组织工程中最具发展潜力的种子细胞。


BMSCs可以分泌多种物质,例如白细胞介素(IL)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、干细胞因子(SCF)、胶原蛋白等。这些物质能够通过多种信号通路改变腱骨界面的微环境来促进腱骨愈合。由于人体骨髓内原本就含有间充质干细胞,因此既可以利用肩袖附近的BMSCs,也可以从人体其他部位取材补充。曾有动物实验表明,来自肩袖足印区的骨髓来源的细胞可以渗透、修复足印并提高修复的强度。在获取BMSCs的方法上,一般是在肱骨吸取骨髓,该方法较方便并能减少手术时间。Herni⁃gou等人进行了一项病例对照研究,随访了接受骨髓间充质干细胞患者的术后肩袖愈合情况,实验组在短期(6个月)和长期(10年)随访中都得到了比对照组更好的愈合率。近期的对照研究尝试利用脂肪间充质干细胞进行治疗,结果显示干细胞组的再撕裂率低于对照组。另外,Snyder和Burns介绍了一种目前使用较多的“crimsonduvet”法,即人为地在肱骨大结节上造成微骨折,使得骨髓流出,覆盖腱骨愈合界面,制造BMSCs和细胞因子的集合。在后来一系列的临床尝试中,术中对肱骨进行微骨折处理的患者都取得了更好的预后。


另一种方法是对BMSCs进行基因表达的调控,再将细胞加入到腱骨愈合界面中去。但是这种方法目前还停留在动物实验阶段。Gulotta等曾尝试将MSCs补充至肩袖损伤模型中,观察其是否能提高愈合效果。尽管加入的细胞确实具有生物活性,但是并不能促进纤维软骨生成或者提高生物力学强度。他们认为仅加入额外BMSCs的作用有限,可能需要对BMSCs进行一定处理后才能加强其作用。因此在后续的研究中,Gulotta团队利用腺病毒转染BM⁃SCs过表达MT1-MMP和Scx,并将转染后的细胞加入至肩袖腱骨愈合界面。在4周时,转染组都比对照组形成了更多的纤维软骨,具有更好的生物力学强度。无独有偶,Gao等利用shRNA抑制BMSCs中TOB1蛋白的表达,然后将细胞注射进入肩袖损伤大鼠的肩峰下区域内,发现实验组大鼠肩袖组织的载荷能力更强,愈合界面上生成了更多的纤维软骨和I、II型胶原。由此推论,同样可以对人体BMSCs进行基因表达调控,然后再加入到腱骨愈合界面,从而使细胞发挥更加强大的促愈作用。


富血小板血浆


PRP是血小板浓度大于基线值的自体血液成分产品,因其来源于自体,具有较高的安全性。目前PRP主要有贫血小板血浆、含白细胞富血小板血浆、贫血小板纤维和含白细胞富血小板纤维。与BM⁃SCs类似,PRP中同样富含有各类细胞因子。目前还没有相关研究对PRP的最佳成分比例作出一个界定。研究提示,高血小板浓度与促进合成代谢信号通路发挥作用有关,而高白细胞浓度与促进分解代谢信号通路和促炎作用有关。高比例的白细胞可促进白细胞介素-1b(IL-1b)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和金属蛋白酶等分解代谢细胞因子发挥作用。这些细胞因子拮抗血小板内所含的合成代谢细胞因子,从而影响PRP促进胶原基质合成和促进愈合的作用。在一些肩袖疾病非手术治疗的研究中,PRP已被应用于肩峰下撞击和部分肩袖撕裂的类固醇替代治疗中。但是它的作用存在争议。一项随机对照试验纳入40例肩袖肌腱疾病或部分撕裂的患者,患者分别进行了PRP或者安慰剂的治疗并应用了相同的康复训练。在进行长达1年的随访后,使用PRP和安慰剂的患者在肩关节功能和疼痛缓解上并没有表现出明显的差异。另有一个纳入了32项研究的Meta分析也得出了类似的结果。然而也有不同的研究结果。Shams等进行了一项随机对照试验,比较了类固醇激素和PRP注射治疗有症状的肩袖部分撕裂的疗效情况,结果显示两组治疗后所有功能评分均有明显改善,但PRP组在12周时各项评分改善更加明显,但在6个月后差异消失。在最后的随访中,两组患者的肩关节病变和肩袖撕裂程度均未见明显改变。Rha等对39例患者进行了随机对照试验,结果显示使用PRP的试验组患者的肩关节疼痛得到明显缓解,活动度也有明显提升。这些研究显示尽管PRP未能最终改善愈合情况,但是能够较明显地缓解疼痛和促进关节功能的恢复。


而对于手术的辅助治疗,各种研究结果依旧有争议。Chahal等对PRP辅助治疗肩袖修补术后的再损伤概率进行了Meta分析,发现患者的各项评分结果没有明显差异。一项长达5年的随机对照随访研究也显示,PRP对单排修复肩袖损伤患者的预后与对照组相比没有明显的改善。然而支持者的研究表明在肩袖损伤围手术期,应用PRP能够促进腱骨界面的愈合并降低远期再次撕裂的概率。一项Meta分析表明,PRP的应用能够减轻疼痛,改善术后肩关节运动功能,并且适用于各种类型的肩袖撕裂,尤其是对于>3CM的大型肩袖损伤,PRP能够显著降低术后肩袖再次撕裂的概率。杨晓明等也利用PRP对肩袖全层撕裂的患者进行了治疗,随访后各项评分都有明显提高,影像学检查显示肩袖愈合情况良好。这些研究结果相差较大的其中一个原因可能是目前尚未对其成分比例进行明确的定义和规范。但PRP在促进肩袖腱骨愈合中具有潜力。


生物和合成移植物的应用


除了利用生物成分治疗之外,目前临床上还可以使用生物和合成的各种支架和移植物来作为肩袖修复材料,为修复部位提供结构支撑。尤其是当患者自身因素导致肩袖修复部位的组织质量相对较差时,这种结构支持就显得尤为重要。


移植物分为生物材料(自体、同种异体和异种移植物)和人工合成材料。异种生物移植物由于存在组织不相容性而被较早淘汰。这方面的缺陷后来就由同种异体的生物材料来弥补,比较有代表性的就是真皮移植物。Wong等对使用真皮移植物的巨大肩袖损伤患者进行了2年随访,患者肩关节功能评分、力量和活动范围都有明显的改善。另有一项随机对照试验比较了移植物组和对照组的差异,结果显示使用移植物的患者ASES、Constant评分更好。Beitzel等评估了移植物对间充质干细胞的影响,尽管结构强度相对较高,但是同种异体真皮的复杂结构可能会阻碍干细胞的长入。这也提示在未来材料的选择上需要将移植物材料的机械强度和生物诱导性能一并纳入考虑。


尽管生物学材料具有良好的生物学特性,但是在制作和移植过程中可能存在免疫原性、病原体传播等问题。因此,学者们将更多的目光聚集在了人工合成材料上。目前应用较多的有非可降解高分子聚合物,例如聚碳酸酯、聚氨基甲酸乙酯和聚四氟乙烯等;可降解材料,例如左旋聚乳酸(PLLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等。但是目前合成材料的力学强度依旧不及冈上肌肌腱,仍有提升空间。现今的材料并不是最理想的,但是目前对移植物的研究结果是喜人的。Proctor分析了18例应用合成移植物材料患者接受巨大肩袖损伤修复后12个月和42个月时的修复结果及完整性。研究发现,18名患者中有15例在12个月时具有相对愈合完整的肩袖组织,有14例在42个月时有较理想的愈合。此外,该随访显示ASES评分随时间推移有显著改善,愈合相对较好的患者得分平均可达82分。另有一项研究比较了生物胶原支架修复和合成支架修复之间的差异。使用合成聚和物材料的患者在术后3年表现出了更好的肩关节功能、强度以及较低的再撕裂概率。其他的一些研究也显示出应用合成材料术后疼痛明显缓解,关节活动度更好。


从长期随访结果来看,目前生物材料和合成材料移植物均有良好结果。但是如何选择合适的材料用于修复肩袖损伤仍旧是需要研究的重点之一。在移植物材料的设计上应当注重将合成移植物的宏观力学性能与生物支架的微观力学性能结合起来,才能使得合成材料更符合人体结构,促进组织长入和愈合。由于每个患者的受伤程度、基础情况不一,设计并做出具有针对性的移植物需要大量的工作。因此,设计出一种相对合适的材料依旧是移植物研究的主要工作方向。


结语


技术的革新以及材料的改进使得简单和复杂的肩袖修复手术中愈合率逐渐提高,并减少了肩袖再次损伤的概率。不论是PRP激活腱骨愈合的各种通路和级联反应,还是利用新型材料构建支架模拟肩袖的结构、功能和生物力学特点,亦或是利用干细胞,每种加强修复的方法都有其各自的特点和优势,或许利用多种方法联合治疗肩袖损伤才能获得最优效果。尽管如此,这些技术在使用上仍需要进一步规范设立标准,需要对其更进一步研究才能彻底了解它们在改善腱骨愈合方面的作用。在这些方法成为肩袖损伤疾病治疗的骨科标准治疗流程之前,严格的转化研究和临床试验来检验这些方法的安全性和有效性仍旧是十分重要的。有理由相信,在不久的将来,这些新兴技术终将解决肩袖腱骨愈合这一难题。

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